В Корее разработали технологию, позволяющую синтезировать кандидаты в новые лекарства 24 часа в сутки
Корреспондент Гу Бон Хёк
- Автоматизация всего процесса: от смешивания исходных веществ до химических реакций и анализа; непрерывный синтез без постоянного вмешательства исследователей
- Подтверждена возможность синтеза более 20 видов соединений; ожидается получение большого количества веществ-кандидатов в новые лекарства
Исследовательская группа во главе с профессором KAIST Пак Юн Су (в заднем ряду, крайний справа), проводившая данное исследование [Предоставлено KAIST]
В Корее разработали технология, позволяющую роботам выполнять сложные химические эксперименты по созданию веществ-кандидатов в новые лекарства.
18 октября Корейский институт передовых технологии (KAIST) сообщил, что исследовательская группа под руководством профессора факультета химии Пак Юн Су разработала «круглосуточно беспилотную платформу для синтеза», сочетающую в себе видимый свет и техпроцесс при непрерывном потоке.
При разработке новых лекарств необходимо синтезировать молекулы, спроектированные с помощью искусственного интеллекта (ИИ) и других технологий, для проверки их эффективности и безопасности. Проблема заключалась в том, что даже при незначительном изменении структуры молекулы приходилось искать новые условия синтеза. Более того, даже если удалось синтезировать вещество-кандидат в небольшом количестве, для увеличения объема их производства нужно было заново настраивать условия эксперимента.
Чтобы преодолеть эти ограничения, исследовательская группа объединила в единую систему робота для подготовки исходных материалов, автоматический насос, устройство для фотохимических реакций и оборудование для анализа.
После того как исследователь задает начальные условия, робот автоматически смешивает исходные материалы, а насос подает раствор исходных материалов по тонкой трубке. Затем под воздействием видимого света запускается химическая реакция, а раствор после завершения реакции поступает на оборудование для анализа, где автоматически проверяется успех синтеза и объем производства.
Ключевым моментом является «процесс непрерывного потока», при котором химическая реакция происходит при постоянной подаче исходных веществ. Использование тонких трубок позволяет равномерно распределять свет, а увеличение продолжительности техпроцесса позволяет наращивать объемы производства.
Система автоматизированного органического синтеза (Источник: KAIST)
Аннотация:
N-метилпирролы являются важными мотивами в фармацевтических препаратах и биологически значимых соединениях, однако их синтез обычно основан на прямом N-метилировании N–H-пирролов — процессе, который зачастую ограничивается нестабильностью пиррола и использованием токсичных алкилирующих реагентов в агрессивных условиях. В данной работе мы описываем фотокаталитическую стратегию прямого преобразования легкодоступных фуранов в N-метилпирролы. Эффективность реакции была значительно повышена по сравнению с каталитическим протоколом первого поколения благодаря разработке специально адаптированных фотокатализаторов. Сочетая модификацию скелета с фотохимией в режиме непрерывного потока, этот метод обеспечивает эффективный доступ к N-метилпирролам в мягких условиях, позволяя при этом обойтись без предварительно синтезированных N–H-пиррольных субстратов и традиционных метилирующих агентов. Практическая ценность данного протокола была дополнительно продемонстрирована посредством диверсификации молекул сложной структуры на поздних стадиях синтеза.
Графический абстракт
Рисунок 1. Распространенность пирролов в биологически активных молекулах и стратегии синтеза N-метилпирролов.
Таблица 1. Оптимизация реакции
a Условия реакции: 1a (0,10 ммоль), MeNH3Cl (0,24 ммоль), PC2 (8 мкмоль) и NaOAc (0,12 ммоль) в MeCN:H2O (2:1) (2,0 мл) при облучении с длиной волны 456 нм при 60 °C в течение 24 ч.
b Выходы определены по результатам 1H ЯМР-анализа сырой смеси с CH2Br2 или 1,3,5-триметоксибензолом в качестве внутреннего стандарта.
Рисунок 2. Реакционная способность в периодическом (A) и потоковом (B) режимах, а также применение к ранее описанным реакциям (C). a) MeCN:H2O = 199:1. b) В MeCN с использованием MeNH2 (40 % в MeOH, 0,48 ммоль). (i.d. — внутренний диаметр).
Рисунок 3. Механистические и фотофизические исследования. (A) Спектры электронного поглощения и излучения PC3 в ацетонитриле при комнатной температуре. Вставка: Затухание фотолюминесценции PC3 (τPL = 23,2 нс). (B) Графики гашения по Штерну–Вольмеру для PC2 и PC3 с 1b и MeNH3Cl:NaOAc (2:1).
Цифры над и под каждой аппроксимированной линией обозначают, соответственно, константу Штерна–Вольмера (KSV) и соответствующее значение R2.
Таблица 2. Диапазон субстратов
a Условия реакции: 1 (0,20 ммоль), MeNH3Cl (0,48 ммоль), PC2 (16 мкмоль) и NaOAc (0,24 ммоль) в MeCN:H2O (2:1) (4,0 мл) при облучении с длиной волны 456 нм; проточный реактор (внутренний диаметр 0,75 мм, длина 1,8 м, объём реактора 0,795 мл, τ 120 мин, скорость потока 6,63 мкл/мин), оснащённый регулятором противодавления 40 psi. Комнатная температура (лабораторная температура: 21–25 °C); температура в реакторе во время облучения: 30–35 °C (в среднем 33 °C), измеренная с помощью инфракрасной тепловизионной камеры. Выход отделенных фракций после флэш-колонной хроматографии.
b При 80 °C.
c В MeCN с использованием MeNH2 (40 % в MeOH, 0,48 ммоль) и PC3 вместо MeNH3Cl/NaOAc и PC2, соответственно.
Рисунок 4. Практическое применение фотокаталитического синтеза N-метилпиррола.
Для проверки работоспособности платформы исследовательская группа применила «реакцию редактирования отдельных атомов», при которой основная структура молекулы сохраняется, а изменяются только определённые атомы.
В результате была подтверждена возможность синтеза более 20 видов соединений фуранового ряда. Удалось также преобразовать только нужные части сложных по структуре природных веществ, сохранив остальные.
В частности, удалось добиться непрерывного синтеза «N-метилпирола» — ключевого «молекулярного каркаса», используемого в разработке лекарственных средств, — что подтвердило возможность увеличения объемов производства.
Ожидается, что данная технология будет использоваться для быстрого получения различных веществ-кандидатов в лекарственные препараты, отличающихся лишь частью молекулярной структуры. Предполагается, что она также поможет в создании «библиотеки потенциальных кандидатов», позволяющей сравнивать лекарственную активность и токсичность различных веществ.
В будущем исследовательская группа планирует интегрировать искусственный интеллект в платформу, чтобы превратить её в систему, способную самостоятельно обучаться и совершенствоваться на основе накопленных экспериментальных данных для определения оптимальных условий химических реакций.
«От того, насколько быстро и стабильно удастся синтезировать спроектированные молекулы, будет зависеть скорость разработки новых лекарств в будущем» - отметил профессор Пак Юн Су, добавив: «Эта платформа позволит количественно оценивать и воспроизводить условия реакций, что станет основой для перехода к эре автоматизации органического синтеза».
Результаты данного исследования опубликованы 7 августа в международном научном журнале Американского химического общества «JACS Au».
Комментарии