В Корее нашли ключ к новому методу лечения деменции, уменьшив токсичные белки в мозге мыши на 53%
Корреспондент Гу Бон Хёк
- Совместная исследовательская группа KAIST и Университета Чонбук выяснила принцип подавления агрегации белков, вызывающих деменцию
- В ходе экспериментов на мышах с болезнью Альцгеймера подтверждено снижение воспаления в мозге и частичное улучшение памяти
Схематическое изображение результатов исследования (изображение, сгенерированное ИИ). [Предоставлено KAIST]
Разработана новая технология, которая предотвращает агрегацию токсичных белков в мозге, вызывающих деменцию, и снижает токсичность уже образовавшихся агрегатов. Корейская исследовательская группа в ходе экспериментов на мышах с болезнью Альцгеймера добилась снижения накопления токсичных белков в мозге на 53 % и улучшения некоторых функций памяти. Это стало зеленым светом для разработки нового лекарства от болезни Альцгеймера, считающейся неизлечимым заболеванием.
5 ноября Корейский институт передовых технологии (KAIST) сообщил, что исследовательская группа под руководством профессора Лим Ми Хи из факультета химии совместно с профессором Ли Сын Чже из Университета Чонбук, докторами Ли Чхоль Хо и Ким Кён Сим из Корейского института бионауки и биотехнологии (KRIBB), доктором Ли Ён Хо из Корейского института поддержки фундаментальных наук (KBSI) и доктором Пак Чжи Ён из Института фундаментальных наук Южной Кореи (IBS) выяснила новый принцип регулирования агрегации и токсичности белков, связанных с болезнью Альцгеймера.
Участники совместной исследовательской группы, проводившей данное исследование. Доктор наук Пак Сон Мин (в верхнем ряду слева направо), студент Квак Чжи Мин из KAIST, студент Хван Юн Ха из Университета Чонбук, профессор Лим Ми Хи из KAIST, профессор Ли Сын Чже (в нижнем ряду слева направо) из Университета Чонбук, доктор наук Пак Чжи Ён из IBS, доктор наук Ли Ён Хо из KBSI, доктора наук Ли Чхоль Хо и Ким Кён Сим из KRIBB. [Предоставлено KAIST]
Болезнь Альцгеймера — типичное дегенеративное заболевание головного мозга, при котором белок «бета-амилоид» аномально агрегирует и накапливается в мозге, повреждая нервные клетки. В частности, когда белок агрегирует в виде длинных и жестких волокон, это может привести к снижению функции нервных клеток и вызвать воспаление мозга.
Исследовательская группа обратила внимание на белки «цинковые пальцы» (Zinc Finger Protein), известные своей ролью в регуляции активности генов. Эти белки используют ионы цинка для поддержания стабильной пространственной структуры и выполняют функцию распознавания ДНК или РНК.
Исследователи подтвердили, что конкретный участок цинковых пальцев, «ZF2-4», непосредственно связывается с бета-амилоидом.
Ключевым моментом является то, что речь идет не просто об удалении токсичного белка, а об изменении самого механизма его агрегации.
Когда ZF2-4 связывается с бета-амилоидом, процесс образования длинных волокон с высокой токсичностью подавляется. Вместо этого образуются неволокнистые агрегаты, обладающие относительно низкой токсичностью. Даже при воздействии на уже сформировавшиеся токсичные волокна их структура преобразовывалась в короткие и тонкие формы, что приводило к снижению клеточной токсичности.
Исследовательская группа также освоила технологию доставки разработанного белка непосредственно в мозг. В мозге существует «гематоэнцефалический барьер», препятствующий проникновению посторонних веществ, что затрудняет доставку терапевтических белков. Исследователи создали «ZF2-4-P9» — соединение ZF2-4 с веществом, способствующим проникновению через данный барьер.
В результате введения этого препарата мышам с болезнью Альцгеймера отложения бета-амилоида в коре головного мозга и гиппокампе уменьшились примерно на 53 % по сравнению с контрольной группой.
Активация микроглии — иммунных клеток, связанных с воспалением мозга, — также снизилась примерно на 29 % в коре головного мозга и примерно на 50 % в гиппокампе, отвечающем за память и обучение.
В частности, в ходе поведенческих экспериментов было показано улучшение способности распознавательной памяти, позволяющей различать знакомые и новые объекты. Однако в других тестах на память и обучение статистически значимого улучшения обнаружено не было.
Рис. 1. Пептиды Аβ и ZF2–4, исследованные в данной работе.
Рис. 2. Взаимодействия ZF2–4 с Аβ40
Рис. 3. Влияние ZF2–4 на амилоидогенез Аβ40.
Рис. 4. Влияние ZF2–4 на токсичность, индуцированную Аβ40 в живых клетках.
Рис. 5. Влияние ZF2–4–P9 на отложение агрегатов Аβ, нейровоспаление и когнитивные нарушения у трансгенных мышей APP/PS1.
Рис. 6. Структуры фрагментов ZF2–4 и их реакционная способность в отношении амилоидогенеза Аβ.
Рис. 7. Влияние вариантов ZF2′ на агрегацию Аβ40 и цитотоксичность.
Данное исследование имеет большое значение, поскольку предлагает новую терапевтическую стратегию, позволяющую напрямую контролировать структуру и процесс агрегации токсичных белков, связанных с деменцией, с помощью существующих белков-регуляторов генов.
Однако пока исследование находится на стадии экспериментов на животных, и для применения в лечении реальных пациентов требуется дополнительная проверка долгосрочной безопасности и терапевтической эффективности.
«Данное исследование продемонстрировало, что белок-цинковый клещевидный белок, хорошо известный как инструмент регуляции генов, может непосредственно связываться с белками, вызывающими заболевание, и подавлять патологический процесс агрегации» - отметила профессор Лим Ми Хи, добавив: «использование этого принципа в будущем поможет в разработке новых белковых препаратов, нацеленных на конкретные патогенные белки».
Результаты данного исследования опубликованы 30 сентября в онлайн-версии международного научного журнала «Advanced Science».
Комментарии