Больница «Северанс» открыла новое вещество для лечения метастатического рака, устойчивого к противораковым препаратам

Корреспондент Ким Кван У

- Новое вещество, открытое Медицинской школой при Университете Ёнсе, атакует только раковые клетки

- Благодаря низкому уровню побочных эффектов оно рассматривается как альтернатива существующим противораковым препаратам

(Слева направо) Профессор Пак Ки Чхон из кафедры хирургии Медицинской школы Университета Ёнсе, профессор Лим Чжин Хон из отделения гепатопанкреатохирургии Больницы «Северанс» в Каннам, профессор Чхве Кён Хва из Больницы «Ча» в Бундане. [Предоставлено Больницей «Северанс»]

5 июня Больница «Северанс» сообщила, что исследовательская группа Медицинской школы Университета Ёнсе открыла вещество для лечения метастатического рака, демонстрирующего резистентность к лечению.

Совместная исследовательская группа, в которую вошли профессор кафедры хирургии Медицинской школы Университета Ёнсе Пак Ки Чхон, профессор отделения гепатопанкреатохирургии Больницы «Северанс» в Каннаме Лим Чжин Хон, профессор Больницы «Ча» в Бундане Чхве Кён Хва и компания Therapeutics NMC, открыла новое вещество PPS03, которое не только оказывает лечебный эффект на метастатический рак, устойчивый к существующим противораковым препаратам, но и не поражает нормальные клетки, позволяя снизить побочные эффекты.

Результаты данного исследования опубликованы в последнем номере международного научного журнала «Biomaterials» (IF 12,9).

Раковые клетки, обладающие устойчивостью к противораковым препаратам, могут метастазировать в другие органы. Как нормальные, так и раковые клетки в процессе метаболизма выделяют активные формы кислорода (ROS). Активные формы кислорода, которые можно рассматривать как признак роста клеток, в том числе раковых, при превышении определенного порогового значения и чрезмерном накоплении приводят к гибели клеток.

По этой причине исследователи из Кореи и других стран пытались вызвать гибель раковых клеток путем увеличения уровня активных форм кислорода у онкологических пациентов. Проблема заключается в том, что, поскольку активные формы кислорода вырабатываются и нормальными клетками, при попытке уничтожить раковые клетки возникает побочный эффект в виде гибели нормальных.

Исследовательская группа во главе с профессором Пак Ки Чхона обратила внимание на то, что в отличие от нормальных клеток, в метастатических раковых клетках часто происходит «макропиноцитоз». Макропиноцитоз — это явление, при котором клетка поглощает окружающую жидкость для получения питательных веществ.

При этом исследователи обнаружили, что метастатические раковые клетки, осуществляя макропиноцитоз, поглощают новое вещество PPS03, в то время как нормальные клетки не поглощают это вещество.

Также было подтверждено, что ионы железа и селенометионина в PPS03, поглощаемое в ходе макропиноцитоза метастатическими раковыми клетками, увеличивают количество активных форм кислорода, что приводит к гибели раковых клеток.

Исследовательская группа доказала это явление на раковых клетках, полученных из тканей раковых клеток пациентов с раком печени, демонстрирующих устойчивость к существующим противораковым препаратам.

Рис. 1. Профили экспрессии целевых генов в метастатическом ГЦК, полученном от пациентов. A, Иерархическая кластеризация демонстрирует дифференцированную экспрессию генов. Профили экспрессии генов в клетках неметастатического ГЦК (n = 1, мужчина) и метастатического ГЦК (n = 20, мужчины; 14, женщины; 6), полученных от пациентов, по сравнению с профилями устоявшейся клеточной линии ГЦК (Huh7). B, Анализ иммуноблоттинга показывает экспрессию маркеров ГЦК в неметастатических и метастатических клетках ГЦК по сравнению с нормальными клетками печени. C–E, Различия в экспрессии РНК оцениваются с помощью qRT-PCR в неметастатических и метастатических клетках ГЦК по сравнению с установленной клеточной линией ГЦК (Huh7). ; p < 0,05 и *; p < 0,01 по сравнению с Huh7. ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома.

Рис. 2. Профилирование экспрессии целевых генов и сигнальных путей на основе образцов ГЦК, использованных для создания клеточных линий, полученных от пациентов. A, Иерархическая кластеризация демонстрирует отличные паттерны экспрессии генов в метастатических клетках ГЦК по сравнению с неметастатическими клетками ГЦК, полученными от пациентов. B, Для каждого случая представлены КТ-изображения и срезы образцов первичной опухоли: 65-летний мужчина с ГЦК, из которого была создана неметастатическая клеточная линия YUMC-NM-H2; 36-летний мужчина с ГЦК, из которого была получена метастатическая клеточная линия YUMC-M-H4; 69-летний мужчина с ГЦК, из которого была получена линия YUMC-M-H5; и 60-летний мужчина с ГЦК, из которого была получена линия YUMC-M-H6. Желтыми кружками выделены первичные опухоли без признаков метастазирования или рецидива, тогда как красными кружками обозначены метастатические очаги. C, Гистограмма, показывающая 10 основных путей, выраженно активированных в метастатических клетках ГЦК, полученных от пациентов, по сравнению с их неметастатическими аналогами. D, Анализ иммуноблоттинга, подтверждающий экспрессию маркеров ГЦК и метастазирования в неметастатических и метастатических клетках ГЦК, полученных от пациентов, по сравнению с нормальными клетками печени и установленными клеточными линиями ГЦК. F–I, Различия в экспрессии генов между неметастатическими и метастатическими клетками ГЦК оцениваются с помощью анализа qRT-PCR. Каждый анализ проводится как минимум в пяти повторах. p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с неметастатическим ГЦК, YUMC-NM-H2. КТ — компьютерная томография; ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома. (Для интерпретации ссылок на цвета в подписи к данному рисунку читателю предлагается обратиться к веб-версии данной статьи.)

Рис. 3. PPS03 индуцирует специфическую для рака некроптоз в ГЦК путем избирательного использования перегрузки АФК. A–D, Жизнеспособность клеток неметастатического и метастатического ГЦК, полученных от пациентов, после лечения цисплатином или PPS03. цисплатин; PPS03; p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (группа без лечения цисплатином или PPS03, соответственно). Каждый анализ проводится как минимум в пяти повторах. E и F, жизнеспособность клеток и цитоморфологические изменения в нормальных клетках печени THLE-2, обработанных цисплатином или PPS03. цисплатин; PPS03; p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (группа без лечения цисплатином или PPS03, соответственно). Количественные данные представлены в виде среднего значения ± SEM по результатам трех независимых экспериментов. G, Типичная цитоморфология нормальных клеток печени, клеток ГЦК без метастазов и клеток ГЦК с метастазами после лечения PPS03 (25 мкг/мл). H, Жизнеспособность клеток неметастатического и метастатического ГЦК, полученных от пациентов, после лечения PPS03 или z-VAD (ингибитор апоптоза). Количественные данные представлены в виде среднего значения ± SEM по результатам трех независимых экспериментов. I, Иммуноблот-анализ маркеров некроптоза в клетках неметастатического и метастатического ГЦК в присутствии или отсутствии PPS03. J и K, Уровни внутриклеточных или митохондриальных АФК и конфокальная визуализация неметастатических и метастатических клеток ГЦК с обработкой PPS03 (25 мкг/мл) или без нее. p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (YUMC-NM-H2). Увеличение, ×400. Масштабная линейка, 20 мкм. Каждый анализ проводился как минимум в пяти повторах. L, Уровни внутриклеточных АФК измерялись после обработки PPS03 в присутствии или отсутствии NAC или Nec-1. p < 0,05 и *p < 0,01. M–P, Анализы жизнеспособности клеток проводились на метастатических клетках ГЦК, обработанных PPS03 с предварительной обработкой NAC или Nec-1 или без нее. p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (отсутствие PPS03). Количественные данные представлены в виде среднего значения ± SEM по результатам трех независимых экспериментов. Q, Иммуноблот-анализ сигнальных белков, связанных с некроптозом, после обработки PPS03 в присутствии или отсутствии NAC или Nec-1. Каждый анализ проводится как минимум в пяти повторных опытах. ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома; NAC, N-ацетилцистеин; Nec-1, некростатин-1; АФК, активные формы кислорода.

Рис. 4. PPS03 усиливает селективный для рака некроптоз посредством накопления АФК. A, PPS03 представляет собой полимерно-металлический комплекс, состоящий из полиаспарагиновой кислоты, хелатированной с SeMet и Fe2+. B, Схематическое изображение, иллюстрирующее усиление некроптоза, вызванного избыточным накоплением ROS посредством опосредованного PPS03 повышения уровня H2O2 внутри опухоли. C, Конфокальная визуализация поглощения меченного флуоресцентным изотопом PPS03 в нормальных клетках печени, неметастатических клетках ГЦК и метастатических клетках ГЦК. Увеличение, ×400. Масштабная линейка, 20 мкм. D. Жизнеспособность клеток ГЦК, обработанных PPS03 отдельно или в сочетании с EIPA, ингибитором макропиноцитоза. E. Иллюстрация PPS03 и PPS03 без SeMet. F. Жизнеспособность клеток ГЦК без метастазов и с метастазами, обработанных PPS03 или PPS03 с дефицитом SeMet, в зависимости от дозы. PPS03; PPS03 без SeMet; p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (группа, не подвергавшаяся обработке PPS03 или PPS03 с дефицитом SeMet, соответственно). Каждый анализ проводится как минимум в пяти повторах. Fe2+, двухвалентное железо; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома; АОК, активные формы кислорода; SeMet, селенометионин.

Рис. 5. PPS03 усиливает селективную для рака некроптоз в моделях ксенотрансплантатов, созданных из полученных от пациентов неметастатических и метастатических клеток ГЦК. Исходя из дозозависимых опухолесупрессивных эффектов PPS03, для последующего лечения в моделях ксенотрансплантатов как неметастатического, так и метастатического ГЦК применяется фиксированная доза (100 мг/кг). A, неметастатические клетки ГЦК (YUMC-NM-H2), B, C и D — метастатические клетки ГЦК (YUMC-M-H4, -H5 и -H6). Изменения относительного объема опухоли (вверху), массы удаленной опухоли (в середине) и массы тела (внизу) у клеток ГЦК, полученных от пациентов (каждая группа, n = 10). Объемы опухолей рассчитаны на мышах NOD/Shi-scid, IL-2Rγ KOJic (NOG). Животным вводили фиксированную дозу PPS03 (100 мг/кг). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. p < 0,05 и *p < 0,01 по сравнению с контролем (группа без PPS03). E, Иммуноблот-анализ маркеров некроптоза в лизате ткани неметастатического и метастатического ГЦК в присутствии или отсутствии PPS03. F, Изменение показателя соотношения гибели клеток после лечения PPS03 (100 мг/кг) у нормальных мышей (не ксенотрансплантационная модель) по сравнению с группой без лечения (контроль). G и H, Гистологическая оценка тканей печени и сердца после тех же процедур, оцененная с помощью трихромного окрашивания по Массону. Ядра отображаются черным цветом, цитоплазма и мышечные волокна — красным, а компоненты внеклеточного матрикса — синим. Все срезы исследуются при увеличении ×200 (масштабная линейка: 100 мкм). Каждый анализ проводится в пяти повторах, и показаны типичные изображения. ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома. (Для интерпретации ссылок на цвета в подписи к данному рисунку читателю предлагается обратиться к веб-версии данной статьи.)

PPS03 имеет большое значение, поскольку он действует избирательно, используя метаболические особенности метастатических раковых клеток. В отличие от существующих подходов к лечению рака на основе активных форм кислорода, которые имели ограничение в виде возможности повреждения нормальных клеток, данное исследование, основанное на процессе самостоятельного поглощения вещества метастатическими раковыми клетками, показало возможность одновременного повышения лечебного эффекта и безопасности.

«PPS03 не только продемонстрировал эффективность в отношении метастатического рака, устойчивого к существующим противораковым препаратам, но и не поражает нормальные клетки, что позволяет снизить побочные эффекты» - заявил профессор Лим Чжин Хо.

Также он отметил, что «новое вещество, продемонстрировавшее в ходе данного исследования специфическое противораковое действие на метастатический рак, в настоящее время готовится к клиническим испытаниям и, после выхода на рынок, станет революционным продуктом на мировом рынке противораковых препаратов».

woo@heraldcorp.com

#южнаякорея #корея #политика #экономика #промышленность #технология #биотехнология #медицина #онкология #рак #бизнес #финансы #общество #культура #искусство #азия